DIRETO DO CORAÇÃO

Stephanie Blendermann, 65, tinha bons motivos para se preocupar com doenças cardíacas. Três de suas irmãs morreram na casa dos 40 ou 50 anos de ataques cardíacos, e seu pai precisou de uma cirurgia para contornar as artérias entupidas. Ela também sofria de um distúrbio autoimune que resulta em inflamação crônica e aumenta as chances de desenvolver doenças cardiovasculares. “Tenho um prontuário médico interessante”, diz Blendermann, corretor de imóveis em Prior Lake, Minnesota.

No entanto, os resultados do laboratório de rotina de Blendermann não foram alarmantes. Nos exames, sua lipoproteína de baixa densidade (LDL), ou colesterol “ruim”, pairava em torno do limite de 100 miligramas por decilitro para valores normais, e seu colesterol total – as versões boa e ruim combinadas – permanecia na faixa recomendada. “Eu pensei que estava navegando muito bem”, diz ela.

Mas como o risco de Blendermann não era claro, no final de 2021 seu médico decidiu encaminhá-la ao cardiologista Vlad Vasile na Mayo Clinic. Para determinar sua suscetibilidade à aterosclerose, Vasile prescreveu um teste para substâncias das quais Blendermann nunca tinha ouvido falar: lipídios chamados ceramidas. Há muito negligenciados, eles estão emergindo como alternativas poderosas aos marcadores padrão de risco de doença cardíaca, como o colesterol LDL. A pontuação de Blendermann foi moderadamente alta, sugerindo que, em comparação com uma pessoa com pontuação baixa, ela tinha duas vezes mais chances de sofrer um evento cardiovascular, como um ataque cardíaco. “Isso nos acordou muito”, diz ela. “As ceramidas me contaram a história maior.” Ela começou a tomar medicamentos para baixar o colesterol e reformulou sua dieta e regime de exercícios.

As primeiras drogas especificamente projetadas para diminuir os níveis de ceramida também estão no horizonte, com pelo menos duas empresas esperando iniciar testes clínicos no próximo ano. E os pesquisadores estão refinando sua imagem de como essas moléculas, que representam menos de 1% dos lipídios do corpo, exercem uma influência tão poderosa sobre nossa fisiologia. As ceramidas são essenciais para uma variedade de funções celulares. Mas uma pilha de estudos também implica altos níveis das moléculas em doenças cardíacas e doenças como diabetes e doença hepática gordurosa, sugerindo que também podem causar estragos.

“Há evidências contundentes de que [as ceramidas] são as principais forças motrizes da disfunção metabólica”, diz o fisiologista Philipp Scherer, do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas. Isso os torna valiosos para avaliar as chances dos pacientes desenvolverem algumas doenças crônicas – e “um excelente preditor de risco cardiovascular”, diz Jeff Meeusen, codiretor de medicina laboratorial cardiovascular da Mayo Clinic.

Ainda assim, a comunidade médica não adotou as ceramidas. Antes que isso aconteça, os cardiologistas terão que aceitar um teste desconhecido e aprender a interpretar os resultados juntamente com os fatores de risco padrão. E antes que os pacientes comecem a receber drogas redutoras de ceramida, os desenvolvedores terão que mostrar que interferir em compostos fundamentais para o corpo faz mais bem do que mal.

ATÉ POUCO MAIS DE 30 anos atrás, as ceramidas “não estavam no radar de ninguém”, diz Yusuf Hannun, lipidologista da Stony Brook University. Os poucos pesquisadores que pensaram nas moléculas, encontradas em todo o corpo, presumiram que elas eram metabolicamente inertes. Em 1993, Hannun e seus colegas realizaram um dos primeiros estudos que ajudaram a mudar essa percepção.

Os pesquisadores queriam descobrir como uma molécula específica do sistema imunológico estimula as células malignas a cometer suicídio, protegendo contra o câncer. Eles descobriram que a molécula atua por meio de ceramidas, sugerindo que os lipídios são importantes para transmitir mensagens dentro das células. Logo depois, uma nova técnica chamada espectrometria de massa de cromatografia líquida revolucionou o estudo dos lipídios. A técnica, que pode classificar misturas moleculares complexas, revelou que as células carregam inúmeras variedades de ceramidas – os mamíferos possuem mais de 200 tipos – e os cientistas têm tentado descobrir as funções das moléculas desde então.

As bolhas nesta imagem de células da pele são ricas em ceramidas. Os lipídios ajudam a manter a integridade da camada externa da pele – e é por isso que as ceramidas são incluídas nos cremes para a pele. VSHYUKOVA/FONTE CIENTÍFICA

Um lugar onde os lipídios são essenciais, diz a bioquímica Ashley Cowart, da Virginia Commonwealth University, é a pele, que “tem uma população de ceramidas muito diversa”. Lá, eles ajudam a manter uma camada protetora sólida – é por isso que os fabricantes de cremes para a pele carregam seus produtos com ceramidas sintéticas ou derivadas de fontes naturais. Na pele e em outras partes do corpo, as células incorporam diferentes tipos de ceramidas para ajustar a fluidez de suas membranas externas, o que influencia as funções celulares, como movimento, divisão e comunicação. As ceramidas também servem como matéria-prima para a síntese de outros lipídios. Em resumo, diz o bioquímico lipídico Tony Futerman, do Weizmann Institute of Science, “não podemos sobreviver sem as ceramidas”.

Mas, como os pesquisadores descobriram, as ceramidas também podem se voltar contra nós. Eles podem se infiltrar no revestimento dos vasos sanguíneos e introduzir partículas de colesterol LDL, contribuindo assim para a aterosclerose. Eles podem inibir a produção de óxido nítrico, um mensageiro químico que relaxa as paredes das artérias e ajuda a manter os vasos abertos. Algumas ceramidas parecem promover resistência à insulina, um defeito no metabolismo do açúcar característico do diabetes tipo 2 e outras condições. As moléculas também podem reduzir a produção de energia pelas mitocôndrias, as organelas que fornecem combustível químico às células. E o suicídio celular que as ceramidas podem desencadear, embora proteja contra o câncer, pode danificar tecidos saudáveis em órgãos como o coração.

Por que as ceramidas às vezes estragam? Alguns nascem assim. O caráter de uma determinada ceramida depende do tamanho de sua cauda acil, uma porção da molécula que pode conter de 12 a mais de 26 carbonos. “O comprimento da cadeia acila tem enorme importância na fisiologia celular e na fisiopatologia celular”, diz Futerman. Em geral, as variedades de ceramida com caudas longas são mais prejudiciais, e certas moléculas com caudas de 16, 18 ou 24 carbonos podem ser as mais perigosas, por razões ainda desconhecidas.

As ceramidas também podem se tornar deletérias quando nossos corpos as produzem em excesso. Nós quebramos as gorduras que comemos para produzir ácidos graxos, alguns dos quais são transportados para o caminho que produz ceramidas. Nossas células normalmente fabricam apenas pequenas quantidades de ceramidas. Quando nossa dieta contém muita gordura, no entanto, a síntese das moléculas aumenta. “A via da ceramida é uma espécie de via de transbordamento” para o excesso de ácidos graxos, diz Scherer.

A ligação com a dieta provavelmente explica por que as ceramidas aumentam em tantas condições metabólicas relacionadas à dieta. Por exemplo, pesquisadores usando cromatografia líquida-espectrometria de massa encontraram níveis elevados de ceramidas específicas em pacientes com obesidade, diabetes tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica e vários tipos de condições cardiovasculares, incluindo aterosclerose, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral. E estudos com roedores sugerem que as ceramidas podem ser mais do que apenas espectadores. O uso de tratamentos químicos ou manipulações genéticas para reduzir os níveis de ceramida pode proteger os animais de muitas dessas doenças.

Alguns pesquisadores ainda não estão convencidos. “Se eles são causais ou um resultado – na minha opinião, não sabemos”, diz Futerman. Mas o fisiologista Scott Summers, da Universidade de Utah, que estuda as ceramidas há mais de 20 anos, é um dos pesquisadores que aceita seus efeitos na saúde. “Os dados para nós foram perfeitamente claros de que essas são moléculas importantes”.

OS PESQUISADORES CONTINUAM a se aprofundar na biologia das ceramidas, mas também estão de olho nos lipídios como biomarcadores potencialmente valiosos para avaliar o risco de doença cardíaca de um paciente. Os fatores tradicionais para avaliar esse risco incluem idade, sexo, se o paciente fuma ou tem diabetes e medições laboratoriais de lipídios, como o colesterol LDL. No entanto, esses indicadores não sinalizam todos que estão em perigo. Na verdade, cerca de 15% das pessoas que sofrem ataques cardíacos não apresentam nenhum fator de risco padrão.

As ceramidas podem preencher a lacuna. Em um estudo de 2016, o farmacologista clínico Reijo Laaksonen, da Zora Biosciences e da Tampere University, e seus colegas analisaram os níveis de colesterol e ceramida em pessoas com doenças cardíacas. As ceramidas sanguíneas preveem com precisão se essas pessoas morreriam de ataques cardíacos. Por exemplo, a abundância de uma variedade de ceramida com uma cauda de 16 carbonos foi 17% maior em pacientes que morreram do que em indivíduos que sobreviveram. Em contraste, o colesterol LDL não forneceu nenhum insight – era mais alto nas pessoas que não tiveram ataques cardíacos, relataram os cientistas. Laaksonen e seus colegas, assim como outras equipes de pesquisa, também descobriram que os níveis de ceramida revelam risco cardiovascular na população em geral. No geral, estudos em mais de 100.000 pessoas confirmam o poder preditivo do teste de ceramida, diz Laaksonen. “É muito justo dizer que o teste de ceramida é o melhor marcador de risco baseado em lipídios para eventos cardiovasculares.” A Zora licenciou seus algoritmos de pontuação de ceramida para a Mayo Clinic e a Quest.

APESAR DESSAS VANTAGENS , o teste de ceramida permanece limitado. Meeusen diz que a Clínica Mayo realiza cerca de 1.000 análises por mês, a maioria solicitações internas. Em comparação, a clínica realiza várias vezes mais painéis lipídicos padrão todos os dias.

No entanto, outros fornecedores também estão começando a oferecer testes de ceramida. Por exemplo, a maioria das clínicas privadas e cerca de metade dos hospitais públicos na Finlândia o fazem, diz Laaksonen. A entrada iminente da Quest no mercado aumentará ainda mais a disponibilidade.

Marc Penn, diretor médico da Cardio Metabolic Endcrine Franchise da Quest, diz que a empresa decidiu oferecer testes de ceramida porque são essencialmente três testes em um. Para a maioria dos pacientes hoje, diz Penn, os médicos montam uma imagem fragmentária de seu risco de doenças como doenças cardíacas e diabetes, realizando testes separados para lipídios, açúcar no sangue e inflamação. Mas medir ceramidas fornece uma avaliação abrangente do risco de um paciente para doenças metabólicas porque todos os três fatores afetam os níveis, diz ele.

Ninguém espera que o teste de ceramida usurpe o painel lipídico padrão. Um teste de ceramida é mais complexo de realizar porque requer espectrometria de massa, que não está disponível na maioria dos laboratórios clínicos. Também é cerca de 10 vezes mais caro, custando cerca de US $ 100 na Mayo Clinic. Além disso, resta saber quantos cardiologistas praticantes optarão pelos testes, mesmo que sejam mais fáceis de solicitar.

Neha Pagidipati, cardiologista preventiva da Duke Health, diz que está aberta à ideia. “Existe um lugar para medições adicionais para entender quem está em risco de doença cardiovascular”. Ainda assim, ela diz que, embora um de seus pacientes tenha perguntado sobre o teste de ceramida, ela nunca o solicitou e permanece insegura sobre seu valor clínico. “Precisa ficar mais claro o que eu aconselharia meus pacientes a fazer com essa informação.”

Summers teme que algumas recomendações baseadas nos resultados da ceramida possam ser contraproducentes. Os pesquisadores observaram que os níveis de ceramida no sangue tendem a cair depois que os pacientes melhoram sua dieta, se exercitam mais ou tomam medicamentos para baixar o colesterol, como as estatinas. Recomendar exercícios provavelmente é seguro, diz Summers, mas as estatinas “podem apenas manter [ceramidas] no fígado, onde causam muitos danos”. O que falta são dados de ensaios clínicos nos quais os pesquisadores testam se intervenções como dieta e tratamentos para redução de lipídios não apenas reduzem os níveis de ceramida, mas também se traduzem em melhoria da saúde.

Em 2020, Laaksonen e seus colegas lançaram o primeiro teste que tentará resolver essa omissão. Os pesquisadores estão identificando 2.000 pacientes com doenças cardíacas que apresentam altos níveis de ceramidas e três outros biomarcadores de risco cardiovascular. Metade dos pacientes entrará em um programa intensivo, recebendo sessões de treinamento duas vezes por ano sobre dieta e exercícios e conselhos frequentes de um aplicativo de smartphone. Eles também receberão recomendações personalizadas para medicamentos hipolipemiantes e de açúcar no sangue. A outra metade do grupo receberá cuidados regulares de seus médicos. Os pesquisadores planejam acompanhar os participantes por 3 anos, medindo suas taxas de eventos cardiovasculares, para determinar se a abordagem mais agressiva oferece proteção contra doenças, além de reduzir os níveis de ceramida.

EMBORA A DIETA E O EXERCÍCIO possam reduzir os níveis de ceramida, alguns pesquisadores buscaram uma abordagem mais direta: medicamentos que interrompem a síntese de ceramida ou quebram as moléculas. Até agora, os esforços das grandes empresas farmacêuticas para desenvolver tais medicamentos falharam por vários motivos. No início da década de 2010, por exemplo, pesquisadores da Eli Lilly and Company identificaram dois compostos que bloqueiam a enzima SPT, que catalisa a primeira etapa da síntese de ceramidas. Essas moléculas reduziram os níveis de ceramida em roedores em 60% a 80%. Mas eles também causaram a descamação do revestimento dos intestinos dos animais, levando a empresa a interromper o desenvolvimento.

As biotecnologias agora estão retomando de onde as grandes farmacêuticas pararam, diz Scherer. A empresa que Summers cofundou em 2016, a Centaurus Therapeutics, criou uma molécula que inibe a DES1, a enzima que catalisa a etapa final da síntese de ceramidas. Summers diz que bloquear essa enzima provavelmente é mais seguro do que atacar o SPT, observando que sua equipe deletou o gene do DES1 em roedores sem efeitos colaterais graves. A Centaurus agora está reunindo os dados de segurança animal que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA exige para dar luz verde a um ensaio clínico, diz Jeremy Blitzer, diretor científico da empresa. Ele não especularia sobre uma data de início, mas diz: “Estamos em um curto caminho para uma primeira dose em humanos”.

Outra biotecnologia, a Aceragen, está testando um composto diferente que decompõe as ceramidas e planeja iniciar um teste clínico dentro de um ano. A empresa pretende testar o medicamento em pacientes com uma condição metabólica rara e muitas vezes fatal chamada doença de Farber, que resulta em níveis anormalmente altos de ceramida.

Outros pesquisadores estão buscando estratégias diferentes para reduzir as concentrações de ceramida, mas seu trabalho está em um estágio inicial. O cardiologista Christian Schulze, da Universidade de Jena, e seus colegas estão tentando replicar os efeitos de uma droga conhecida como miriocina, que reduz drasticamente os níveis de ceramida em camundongos, protegendo-os da insuficiência cardíaca, retardando a aterosclerose e melhorando a sensibilidade à insulina. O problema é que a miriocina, que foi isolada de um fungo, suprime o sistema imunológico, o que já a tornou um tratamento potencial para a rejeição de transplantes de órgãos. “Os efeitos colaterais são para o que foi desenvolvido”, diz Schulze. Mas a supressão imunológica aumenta a vulnerabilidade a infecções.

Usando a estrutura cristalina do sítio ativo da miriocina como modelo, Schulze e seus colegas desenvolveram várias moléculas que parecem desencadear os mesmos benefícios sem prejudicar a imunidade. Eles testaram esses compostos em células e planejam passar para estudos com roedores. Laaksonen e seus colegas atingiram aproximadamente o mesmo estágio com seu trabalho. Eles visam reduzir os níveis de ceramida com RNAs interferentes curtos, que diminuem os níveis de proteínas específicas necessárias para a síntese de ceramida.

Ainda não se sabe se esses esforços fornecerão medicamentos anticeramidas práticos. Mas pacientes como Blendermann já estão se beneficiando do poder das ceramidas como marcadores de risco. Depois de obter o resultado do teste, ela começou a se exercitar mais e a comer mais vegetais verdes e carnes mais magras, como peixe e frango. “Isso foi enorme para mim. Eu cresci em uma família de carne e batatas ”, diz ela. Após 1 ano, sua pontuação de ceramida caiu de oito para um, o segundo menor nível de risco. Seus outros lipídios, incluindo colesterol LDL e colesterol total, também melhoraram. Ela credita o teste de ceramida por fazê-la perceber “eu tenho que me ocupar e fazer isso direito”.