Microbiota intestinal direciona o sistema imunológico a combater o câncer

IMAGEM:  ZE’EV RONAI, PH.D., AUTOR SÊNIOR DO ESTUDO E PROFESSOR DO CENTRO DE CÂNCER DE SANFORD BURNHAM PREBYS NOMEADO NCI

LA JOLLA, CALIF. – 2 de abril de 2019 – O advento dos inibidores do ponto de verificação imunológico – que “liberam os freios” do sistema imunológico do corpo para iniciar um eficiente ataque de tumor – é um grande avanço na imunoterapia contra o câncer. No entanto, esses tratamentos não funcionam para todos e são frequentemente associados a efeitos colaterais significativos. A capacidade de estratificar os pacientes com base na resposta potencial aos inibidores do check point imunológico pode, portanto, personalizar o tratamento do câncer. Esforços para entender a regulação da imunidade antitumoral (quando o sistema imunológico luta contra um tumor) apontam para a importância do micro bioma intestinal. No entanto, o (s) mecanismo (s) molecular (is) subjacente (s) permanecem em grande parte evasivos.

Agora, uma colaboração mundial envolvendo mais de 40 cientistas e três hospitais liderados por pesquisadores da Sanford Burnham Prebys demonstrou uma ligação causal entre o micro bioma intestinal e a capacidade do sistema imunológico de combater o câncer. Juntos, os pesquisadores identificaram um coquetel de 11 cepas bacterianas que ativaram o sistema imunológico e retardaram o crescimento do melanoma em camundongos. O estudo também aponta para o papel da resposta proteica desdobrada (UPR), uma via de sinalização celular que mantém a saúde proteica (homeostase). Reduzido UPR foi visto em pacientes com melanoma que respondem à terapia de check point imune, revelando potenciais marcadores para a estratificação do paciente. O estudo foi publicado na Nature Communications .

“As imunoterapias estenderam a vida de muitos pacientes com câncer. No entanto, os efeitos incríveis que estamos vendo hoje são apenas a ponta do iceberg. Ao estudar mecanismos de resposta ao tratamento versus resistência, podemos expandir o número de pessoas que se beneficiam da imunoterapia”. “diz Thomas Gajewski, MD, Ph.D., Professor da Fundação AbbVie de Cancerimmunotherapy na University of Chicago Medicine. “Este estudo fornece um importante passo em direção a esse objetivo. Os pesquisadores identificaram a RPU como um elo importante entre a microbiota intestinal e a imunidade antitumoral. Dado o trabalho anterior indicando um papel causal da microbiota hospedeira na eficácia da imunoterapia com bloqueio de ponto de checagem, Essa visão mecanicista adicional deve ajudar a selecionar pacientes que responderão ao tratamento e também ajudarão a orientar o desenvolvimento terapêutico “.

Embora as terapias imunológicas tenham melhorado significativamente as taxas de sobrevida dos pacientes, o melanoma metastático continua sendo a forma mais letal de câncer de pele, segundo a American Cancer Society . Mesmo quando usados como parte da terapia combinada, os inibidores do ponto de verificação apenas beneficiam cerca de metade dos pacientes , e essas respostas podem envolver efeitos colaterais relacionados à autoimunidade, durabilidade limitada (o tempo que o paciente responde ao tratamento) e, às vezes, resistência a terapia. Evidências acumulativas apoiam o papel do micro bioma intestinal na terapia imunológica eficaz: Antibióticos e probióticos selecionados reduzem a eficácia do tratamento, enquanto certas cepas bacterianas aumentam a eficácia. Este estudo lança nova luz sobre essas observações.

“Nosso estudo estabelece uma ligação formal entre o micro bioma e a imunidade antitumoral e aponta para o papel da UPR neste processo, respondendo a uma questão muito procurada para o campo”, diz Ze’ev Ronai , Ph.D., sênior autor do estudo e professor do Centro de Câncer da Sanford Burnham Prebys . “Estes resultados também identificam uma coleção de cepas bacterianas que poderiam ativar a imunidade antitumoral e biomarcadores que poderiam ser usados para estratificar pessoas com melanoma para tratamento com inibidores de check point selecionados”.

Camundongos “chato” produzem resultados empolgantes

Ronai dedicou grande parte dos esforços de seu laboratório para entender como o câncer responde ao estresse e se torna resistente ao tratamento. Como parte deste trabalho, ele e sua equipe estão estudando um modelo genético de camundongos sem o gene da proteína 5 RING (RNF5), uma ubiquitina ligase que ajuda a remover proteínas inadequadamente dobradas ou danificadas. Embora esses traços moleculares sejam críticos para o estudo atual, os camundongos não apresentam sinais externos da doença.

“Nós os chamamos de ‘ratos chatos’ porque eles não têm um fenótipo notável”, diz Ronai.

No entanto, os camundongos deficientes em RNF5 foram capazes de inibir o crescimento de tumores de melanoma, desde que tivessem um sistema imunológico intacto e micro bioma intestinal. Tratar esses camundongos com um coquetel de antibióticos ou alojar os camundongos com suas ninhadas normais (do tipo selvagem) aboliu o fenótipo de imunidade antitumoral e, conseqüentemente, a rejeição do tumor – indicando o importante papel do micro bioma intestinal na imunidade antitumoral. O mapeamento dos componentes imunológicos envolvidos no processo revelou vários componentes do sistema imunológico, incluindo receptores Toll-like e células dendríticas selecionadas, dentro do ambiente intestinal intestinal. A RPU reduzida foi comumente identificada em células epiteliais imunes e intestinais e foi suficiente para ativação de células imunes. A redução da sinalização por UPR também foi associada aos micro biomas intestinais alterados observados nos camundongos.

Técnicas avançadas de bioinformática permitiram que os cientistas identificassem 11 cepas bacterianas que foram enriquecidas nas entranhas dos camundongos deficientes em RNF5. A transferência destas 11 estirpes bacterianas para ratos normais que não possuem bactérias intestinais (isentas de germes) induziu uma resposta imunitária antitumoral e retardou o crescimento do tumor.

Para confirmar que os resultados foram relevantes em doenças humanas, os cientistas obtiveram amostras de tecido de três coortes de pessoas com melanoma metastático que subsequentemente receberam tratamento com inibidor de ponto de checagem. De fato, a expressão reduzida de componentes de UPR (sXBP1, ATF4 e BiP) correlacionou-se com a responsividade ao tratamento, sugerindo que existem biomarcadores potencialmente preditivos para a seleção de pacientes que devem receber terapia de check point imunológico.

Em seguida, os cientistas planejam determinar o que as bactérias estão produzindo que retarda o crescimento do tumor. Esses produtos, chamados metabólitos, poderiam então ser testados para determinar sua capacidade de aumentar a imunidade antitumoral, mas também para definir possíveis pré-bióticos que possam ser usados para enriquecer sua presença no intestino de pacientes com melanoma.

“Acreditamos que esta pesquisa se aplica a outra questão fundamental referente ao equilíbrio entre imunidade anti-tumoral e autoimunidade”, diz Ronai. “Como os camundongos que não têm RNF5 também são propensos a desenvolver inflamação intestinal – um efeito colateral visto para certas terapias de ponto de verificação imunológico – podemos explorar esse modelo poderoso para estudar como podemos inclinar o equilíbrio entre imunidade autoimune e antitumoral, o que poderia ajudar mais pessoas a se beneficiar dessas terapias notáveis “.

Fonte:eurekalert.

CRÉDITO: SANFORD BURNHAM PREBYS